Проблемы с испытаниями лекарственных препаратов по рецепту

В течение 12 лет Рой А. Тиль-младший принимал участие в исследовательских исследованиях в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, но на нем не было лабораторного халата.

В качестве предмета исследования с прогрессирующим рассеянным склерозом он участвовал в пяти медицинских исследованиях.

РекламаРеклама

Когда его состояние не улучшилось, он ушел в отставку по нетрудоспособности в 2011 году. Все испытания оставили кислый вкус во рту.

пока есть прибыль, очень маловероятно, что вы увидите существенные изменения в работе проб. Рой А. Тиль младший пациент с рассеянным склерозом

«Пока есть прибыль, очень маловероятно, что вы увидите какие-либо существенные изменения в работе проб:« Teel, теперь автор, сказал Healthline. «Для тех пациентов, которые получили ранения или потеряли свою жизнь в клинических испытаниях, они представляют собой не более чем побочный ущерб или стоимость ведения бизнеса. Не существует прямого вреда для исследователя, учреждения или фармацевтической компании. «

Старая аналогия разбить несколько яиц, чтобы сделать омлет, кажется подходящим.

Реклама

В поисках новых и потенциально спасающих жизнь лекарств, ошибки и побочные эффекты, в том числе смертельные случаи, кажутся неизбежными.

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) является привратником в обеспечении того, что наука является обоснованной, а лекарственные препараты, представленные на рынок, относительно безопасны и используются надлежащим образом.

РекламаРекламаКомпания многому научится неудачей. Так работает наука. Питер Питтс, Центр медицины в интересах общества

Получение часто длинного, дорогого и сложного пути для производителей лекарств.

Согласно Центру по изучению развития лекарств в Тафтсе, стоимость доставки нового отпускаемого по рецепту лекарственного средства составляет около 2 долларов США. 6 миллиардов.

Почти половина этой оценки учитывает доходы, которые фармацевтическая компания не получает, пока разрабатывается новый препарат. Тем не менее, почти 1 доллар. 4 миллиарда перечислены как «из карманных расходов», в том числе 312 миллионов долларов США на исследования и разработки.

«Компании многому учатся в неудачах», - сказал президент Healthline Питер Питтс, президент Центра медицины в интересах общества и бывший помощник комиссара по внешним связям FDA. «Так работает наука. «

Подробнее: почему некоторые наркотики стоят так много и другие не делают»

РекламаРеклама

Как одна деталь может исказить результаты

Последнее исследование под огнем включает ривароксабан (Xarelto), истончение крови лекарство, производимое Bayer, продаваемое Janssen, компанией Johnson & Johnson и одобренное такими знаменитостями, как Арнольд Палмер и Кевин Нилон.

В исследовании, опубликованном в Британском медицинском журнале, исследователи указали на недостатки в одном исследовании, которое использовалось для получения одобрения в Соединенных Штатах и ​​Европе.

Проба - ROCKET-AF - вырезала Xarelto против варфарина, наиболее широко распространенного препарата для приема внутрь в Северной Америке. Испытание контролировалось Институтом клинических исследований герцога (DCRI).

Реклама

До начала ROCKET-AF в 2002 году было установлено, что устройство, которое измеряет международное нормированное соотношение (INR), важные показатели при тестировании разбавителей крови, приводит к снижению результатов.

Позднее FDA напомнил устройство. Предупреждающее письмо, выпущенное в 2005 году, содержит подробные ошибочные высокие и низкие результаты, которые могут привести к смерти или серьезным травмам, таким как крупные кровотечения. Слишком большая часть препарата может вызвать неконтролируемое кровотечение, в то время как слишком мало может привести к инсульту.

РекламаРеклама

Использование устройства не было опубликовано в III фазе испытаний, поэтому потенциально неисправные номера остались незаметными в течение многих лет. Тем не менее, FDA предупредило производителей Xarelto о ложных или вводящих в заблуждение объявлениях в целях снижения риска употребления наркотиков. Он также отклонил более широкое использование препарата в начале 2014 года, когда лекарство уже вносило 1 доллар. 5 миллиардов в год.

В сентябре Bayer and Johnson & Johnson объявили результаты исследования в 45 000 пациентов, включая данные исследования ROCKET-AF, - что показатели основного кровотечения у пациентов с фибрилляцией предсердий оставались низкими.

«Bayer стремится поддерживать врачей и пациентов в безопасном и ответственном использовании Xarelto», - сказал в пресс-релизе д-р Michael Devoy, главный медицинский сотрудник Bayer HealthCare.

Реклама

Подробнее: неотложные комнаты, сталкивающиеся с нехваткой важных лекарств »

Спонсоры исследования Результаты воздействия

В то время как врачи и ученые призывают провести независимое расследование в ходе исследования ROCKET-AF, обзор данных выпущенный в октябре, обнаружил, что Xarelto был похож по безопасности и эффективности на варфарин.

РекламаРеклама

Из 16 исследователей, перечисленных в исследовании, все, кроме трех, получили консультационные услуги, были в консультативных советах или были сотрудниками Bayer, Janssen или Johnson & Johnson, согласно заявлениям о раскрытии информации.

В целом, девять компаний потратили 25 миллионов долларов на 88, 548 врачей, связанных с Xarelto, согласно проекту ProPublica «Доллары для Документов».

Хотя эти потенциальные конфликты интересов могут показаться тревожными для некоторых людей, для тех, кто знаком с фармацевтическими исследованиями, это просто еще один день в офисе.

Согласно недавнему обзору метаанализов антидепрессантов, когда сотрудник фармацевтической компании изучает один из своих препаратов, он в 22 раза реже содержит негативные высказывания. Почти треть из 185 проанализированных исследований были авторами, которые были работниками фармацевтической компании, и 79 процентов имели некоторый конфликт интересов, говорится в обзоре.

Подробнее: Лекарства, используемые при лечении Джимми Картером среди нового поколения иммунных методов лечения »

Как работают над наркотиками

Компании с наркотиками начинают деньги на разработку препарата и выводят его на рынок; это их исследование, и они содержат ключи к данным.

Но, чтобы получить одобрение FDA, им необходимо следовать определенным шагам в клиническом процессе.

Во-первых, потенциальный препарат тестируется на животных - обычно грызунах, собаках и приматах - для определения токсичности.

Ира С. Пастор (Ira S. Pastor), генеральный директор Bioquark Inc., говорит, что широко известные модели на животных остаются плохо прогнозирующими для людей, но остаются обязательным краеугольным камнем за многие годы и миллионами долларов ранней разработки лекарств.

«Пенициллин убивает морских свинок и производит врожденные дефекты у крыс. Аспирин является ядовитым для кошек. Рак был «вылечен в мышах» тысячи раз, и десятки лекарств, найденных в безопасности у животных, позже выводятся с рынка из-за неблагоприятных событий на наркотиках у людей », - сказал Пастор Healthline.

Аспирин ядовитый для кошек. Рак «вылечивается у мышей» тысячи раз. Ира С. Пастор, Bioquark Inc.

Оттуда лекарство переходит к исследованию Фазы I - или к испытаниям первого в человеке, которое часто имеет небольшой размер выборки здоровых взрослых.

Здесь, опять же, основное внимание уделяется определению токсикологии. Если это будет считаться безопасным в определенной степени, то начнется исследование фазы II с несколькими десятками до нескольких сотен потенциальных пациентов для определения эффективности лекарств при лечении определенного заболевания или состояния.

29 февраля AstraZeneca объявила, что испытание фазы IIb для лечения тремолимумабом для лечения мезотелиомы, редкого и смертельного рака подкладки легких или брюшной полости, «не соответствует своей первичной конечной точке общей выживаемости», что означает не будет проходить проверку фазы II или рассматриваться FDA.

«Золотой стандарт» тестирования - это рандомизированные двойные слепые испытания, когда ни пациент, ни исследователь не знают, вводится ли препарат или плацебо. Как правило, это делается в исследованиях III фазы с участием от нескольких сотен до трех тысяч человек.

Если препарат будет показан безопасным и эффективным, его отправят в FDA для утверждения. FDA определяет, кому препарат может быть назначен, и что препарат можно использовать для лечения.

Некоторые лекарства могут получать «ускоренное одобрение», когда они попадают на рынок после благоприятных результатов фазы II с предостережением о проведении последующего исследования, в то время как препарат используется у реальных пациентов. Наркотики, которые пробиваются через этот процесс, чаще всего используются для жизненно важных лекарств, таких как рак и чрезвычайные ситуации в области общественного здравоохранения, такие как ВИЧ / СПИД.

С 2007 года фармацевтические компании зарегистрировали свои испытания в ClinicalTrials. gov, которым управляют Национальные институты здравоохранения США. По состоянию на 1 марта зарегистрировано 209 563 зарегистрированных исследования, 105, 573 из которых предназначались для лекарственной или биологической терапии.

Подробнее: Будет ли транскондийский пакт повышать цены на наркотики? »

Когда Trials Go Wrong

В 1993 году 15 человек приняли участие в испытании на экспериментальное лечение гепатита В филаридином. Пять из них умерли, а двое других нуждались в жизненно важных трансплантациях печени.

В 2006 году шести добровольцам было дано антитело - TGN1412 - в 500 раз меньше, чем то, что считалось безопасным в исследованиях на животных. После их первой дозы все были госпитализированы с множественной недостаточностью органов.

В январе французское испытание 128 здоровых добровольцев должно было быть прекращено.Из 90 человек, получивших повышенные дозы препарата, шесть пациентов заболели, а один умер. Поскольку фармацевтические компании обычно не выпускают состав молекул, которые они тестируют, посторонние люди остались в неведении относительно вещества, используемого в процессе.

Эти тревожные истории действительно редки, и регулирующие органы, такие как УЛХ, работают над обновлением процесса надзора за наркотиками после этих неблагоприятных событий, в том числе с необходимостью создания более эффективных механизмов для безопасного тестирования исследований первого в мире.

В своей книге Bad Pharma доктор Бен Голдакр рассмотрел проблемы, которые возникают в современных испытаниях, включая плохие проекты, неправильный анализ данных, преувеличенные преимущества и преувеличенные вредные побочные эффекты.

В то время как откровенное мошенничество встречается редко, Голдакр писал, что на большее количество судебных разбирательств влияют набирание слишком немногих пациентов, прекращение судебного разбирательства рано или поздно, тестирование наркотиков против чего-то, что не работает, тестирование против относительно бессмысленных результатов, игнорирование пациентов, которые бросают, переключение фокуса в пробку на полпути и прокручивание результатов в благоприятном свете.

Результаты этих исследований, которые поддерживаются, например, в случае исследования интенсивного контроля сахара в крови у диабетиков, могут проникать в медицинские знания.

Никто не хочет продвигать негативное исследование, но есть проверки и противовесы. Брэд Томпсон, Oncolytics Biotech

«В этом исследовании есть ужасающая реальность: слухи, упрощения и принятие желаемого за действительное могут распространяться через академическую литературу так же легко, как и на любом интернет-дискуссионном форуме, - писал Голдакр.

Другим распространенным явлением является то, что, когда суд не находит своих предполагаемых результатов, он часто не видит свет дня.

По данным ClinicalTrials. gov, из более чем 1. 2 миллионов проб, зарегистрированных с 2009 года по сегодняшний день, 90, 381 - или менее 8 процентов - опубликовали свои результаты.

Брэд Томпсон, доктор философии, главный исполнительный директор Oncolytics Biotech, стартап, посвященный онкологии с пятью текущими исследованиями фазы II, сказал, что, когда фармацевтические компании платят за исследования, положительные результаты стали опубликованы в академических журналах.

Журналы сами не интересуются исследованиями с отрицательными результатами, поэтому получение всех подходящих данных является проблемой.

«Никто не хочет продвигать негативное исследование, - сказал он Healthline, - но есть проверки и противовесы. «

Питтс говорит, что FDA имеет« чрезвычайно надежный процесс », и если бы компания обнаружила фальсификацию данных, она« была бы не в бизнесе ». "

" Может ли компания скрыть данные? Они могут, но их поймают », - сказал он Healthline.

Подробнее: «Право на попытку» Движение хочет, чтобы он был окончательно больным, чтобы получить экспериментальные наркотики »

Фиксация ошибочных данных требует времени

Если лекарство попадает на рынок с дефектными данными, трудно заставить его отозвать, поскольку регуляторы могут если нет проблем с безопасностью.

Когда это происходит, FDA выдает предупреждения «черного ящика», которые предупреждают врачей о повышенном риске побочных эффектов.

В понедельник FDA объявила, что для предупреждения о «черном ящике» для постоянного контроля рождаемости Bayer Essure будет требоваться предупреждение «черного ящика», а также поручение Bayer изучить повышенные риски для женщины, включая незапланированные беременности, боль и другие осложнения. Один из обзоров связан с 303 смертельными исходами плода в Essure, сообщает Reuters.

Исходные исследования показали, что 97 процентов женщин могут полагаться на устройство, но только 25 процентов из 926 женщин, включенных в программу, были изучены на эффективность через два года после имплантации устройства. Из этих 926 женщин 181 человек даже не проходил процедуру, согласно статье в Журнале медицины Новой Англии.

Байер должен был провести два пятилетних последующих исследования, но ни один из них не был зарегистрирован, один остается неопубликованным, а другой не был широко распространен.

«Проблемы неадекватно строгих предмаркетинговых и постмаркетинговых исследований, незарегистрированные клинические испытания и неполное и отсроченное распространение результатов не уникальны для Essure», - писали авторы NEJM. «13-летняя история Essure подчеркивает необходимость тщательного изучения и своевременного представления результатов лечения пациентов в хорошо проведенных предмаркетинговых клинических испытаниях и посвященных последующим исследованиям в постмаркетинговых исследованиях. Только тогда мы лучше поймем риски и преимущества различных устройств. «

В одном случае скрытых неблагоприятных данных, рассматриваемых антидепрессантом Paxil, когда производитель GlaxoSmithKline сознательно скрыл два исследования, показывающие, что препарат имел скромные результаты по сравнению с плацебо и мог увеличить риск самоубийства у детей. В 2012 году GSK признал себя виновным и согласился заплатить 3 миллиарда долларов за мошенничество, в том числе не сообщив данные о безопасности в отношении Paxil, Wellbutrin и Avandia.

Но когда фармацевтические компании платят штрафы, чаще всего они продают свои наркотики для использования «вне этикетки» или тех, которые лекарства не одобрены для лечения.

Питтс, который также является глобальным экспертом в области питания, наркотиков и политики в YourEncore, говорит, что такие случаи подчеркивают важность правильного языка маркировки, поэтому врачи знают о риске препарата как части «постоянной, несовершенной системы». «

« Это сложно », - сказал он. «Ничего нет бесплатно, и нет продукта без риска. «

Подробнее: лекарственные препараты, отпускаемые по рецепту, лидируют в зависимости от героина»

Испытания не отражают пациентов с реальным миром

Пациенты, желающие зарегистрироваться в суде, могут проверить ClinicalTrials. gov, но Том Крон, главный разработчик Antidote, говорит, что это слишком научный и запутанный процесс для среднего пациента.

Например, существует более 1 000 различных способов сказать «не беременных» в данных по набору проб.

Антидот - услуга по набору пациентов для клинических испытаний - это одна из компаний, которая помогает сократить разрыв между исследователями и участниками судебных процессов. Те, кто проводит испытания, как правило, фармацевтические компании, диктуют, какими конкретными пациентами они набираются.

«Это сложная задача, - сказал Кронн Healthline.«С точки зрения пациента, они ищут помощь для своей болезни, и клиническое испытание является одним из способов сделать это. «

Научное открытие связано с несовершенством человеческого поведения, что означает, что контролировать переменные еще сложнее. Люди оставляют испытания. Они перестают принимать лекарства.

«Вы не можете заставить людей следить за тем, чего не хотите. Вы не можете заставить пациента продолжать принимать наркотик, - сказал Томпсон. «Таковы реалии борьбы с людьми. «

Более половины наркотиков, предназначенных для пациентов в США, испытывают за рубежом. С медицинской точки зрения, это может создать проблемы, поскольку они могут метаболизировать наркотики иначе, чем американцы.

В более бедных странах - Индии, Малави, Таиланде и т. Д. - когда ведется больше испытаний на наркотики, пациенты часто лгут, чтобы оставаться на наркотиках в испытаниях, потому что это единственный способ получить необходимые лекарства, сказал Томпсон.

Пастор говорит, что эти испытания также часто исключают части населения, которые в конечном итоге будут принимать наркотики, и они влияют на каждого человека по-разному, показывая недостатки в процессе утверждения лекарств.

«Чем больше мы узнаем, тем больше мы понимаем, что заболевание каждого пациента является редким заболеванием», - сказал он. «Нужно только смотреть на чистое количество изъятий, а также на неблагоприятные наркотические события (ADE) и смертельные случаи, связанные с одобренными, продаваемыми препаратами - 2 миллиона ADE и 100 000 смертельных случаев ежегодно только в США, - которые прошли через десятилетия человеческого тестирования и использования, чтобы понять, что что-то очень не так с текущей моделью. «

Andrea LaFountain, доктор философии, когнитивный психолог с восьмилетним опытом в области здравоохранения, говорит, что данные клинических испытаний значительно превосходят преимущества для здоровья, потому что в среднем люди берут половину своих предписанных лекарств.

В испытаниях, если человек принимает менее 90 процентов, «они прекращаются из испытания, и их данные очищаются от записи. «

« Клинические испытания не влияют на этот более низкий уровень потребления в реальном мире », - сказала она Healthline. «И даже когда фармацевтические компании поддерживают пациентов с купонами и программами напоминаний, показатели приверженности не поднимаются до уровня, наблюдаемого в клинических испытаниях. «

В то время как процесс клинических испытаний не является совершенным, в настоящее время это сложный способ выхода препаратов из лаборатории в реальный мир.

«Конечно, должны быть улучшения», - сказал Томпсон. «Всегда должны быть улучшения, но (мы) можем получить их только с помощью такого комментария. «